Chapter 46 Drugs, Alcohol,
and the Liver
-主にWilson’s
diseaseについて-
発表： group 5 浅村 孝昭 菊池 宏信 鈴木 智之 福富 俊明 大越 明
診察
患者…14歳女性
診断
肝の肥大
脾臓が触診できる…脾臓の肥大
黄疸は見られない
疲労感、かゆみ、打撲傷はない
Kayser Fleischer輪が角膜縁に見られる
検査
1)
Hemoglobulin
正常値：50 mg/L以下。主として、血管内溶血を生じたときに増加する。
2)
Reticulocyte count
正常値：赤血球のうちの1～2％。幼若赤血球。赤血球の生産を亢進する。溶血性貧血、急性出血で上昇。赤血球の生産の低下する再生不良性貧血で下降する。
3)
Direct Cooｂm’s test
不完全抗体（凝集活性を欠く）を結合している赤血球の有無を証明する方法。患者の赤血球に直接、抗グロブリン抗体を添加して、凝集の有無をみる。
4)
Haptoglobin
正常値：0.3 gHb/L。遊離状態では有害なヘモグロビンを結合する血漿蛋白質。血管内溶血で、減少する。
5)
ALT(alanine aminotransferase) 正常値：4～50 U/L
AST(asparatate aminotransferase) 正常値：10～33 U/L
ともに肝で強く発現している酵素で、肝細胞が変成、壊死に陥ると血中に漏出して、血中の活性が増大する。採血前数日間の肝細胞の破壊の状態を反映する。
6)
Albumine
正常値：35～55 g/L。血清蛋白のうちアルブミン、免疫グロブリン以外のグロブリンのおよそ2/3を肝が生成しているために、この量は肝機能をよく反映する。
7)
Prothrombin time
正常値：11～13秒くらい。過量のトロンボプラスチンとカルシウムを加える。そして血液が凝固するまでの時間を計る。外因系に関わる凝固因子（ⅠⅡⅤⅦⅩ因子）について、総合的に反映される。
Wilson病
1)
病理発生
原因遺伝子：ATP7Bの異常。ATP依存性Pタイプ銅輸送ATPase、銅輸送蛋白の一種。Golgi体の膜部分にのみ発現する。これを介して分泌蛋白（セルロプラスミン）に銅が取り込まれる。Wilson病では、取り込みの異常によりセルロプラスミンの半減期が短くなる（アポ蛋白）ので血中のセルロプラスミン濃度が低下する。胆汁中への銅の排出はリソソームを介して行われる。
これらにより肝細胞内に銅が沈着し肝細胞が傷害され、壊死に陥り血中へ銅が放出される。銅が他の臓器に沈着し様々な病変（脳、角膜が特徴的）を起こす。
2)
症状
a) 肝障害
肝細胞に銅が沈着することにより壊死が起こる。肝硬変、急性/慢性肝炎、肝不全などの様々な症状をとる。組織学的には、肝細胞の肥大化、多核化、脂肪変成、マロリー小体などがみられる。
b) 神経症状
構音障害、振戦、筋緊張、不随意運動などがみられる。精神症状がみられることもある。主に、レンズ核の被核が傷害されることが原因。
c) 眼症状
角膜辺縁に銅が沈着することにより、緑褐色のKayser-Fleischer ringがみられることが多い。
d) 腎症状
近位尿細管の障害により、蛋白尿、アミノ酸尿、糖尿、リン酸尿、血尿、尿細管アシドーシスが起こる。
3)
治療薬
a) D-penicillamine
Cu2+と結合し、腎からの銅排泄を促進する。空腹時に経口投与。代表的な副作用として、皮膚病変、ネフローゼ症候群、SLE様の脈管炎がある。
b) trien
Cu2+と結合し、腎からの銅排泄を促進（penicillamineの方が効果大）する。消化管からの銅吸収を阻害する。薬物動態は不明。鉄欠乏症を起こすことがある。
c) zinc
二価塩として投与され消化管からの銅吸収を阻害する。
問題例
1
Wilson’s diseaseでは以下の値は正常値に比べて増加するか、減少するか。
(1) 血清中のセルロプラスミン結合型銅
(2) 血清中のfreeな銅
(3) 血清中の総銅量
2
(1) Wilson’s diseaseで特徴的にみられる眼症状を説明せよ。またその変化を何というか。
(2) Wilson’s diseaseで最初に傷害される臓器を答えよ。他に障害が起こる臓器を2つ答えよ。
(3) Wilson’s diseaseは細胞小器官のうち何の機能異常が原因か。
3
(1) Wilson’s diseaseの第一選択薬名と、その作用機序を説明せよ。
(2) (1)の薬は、一般的にはある他の疾患の治療薬として用いられることが多い。その疾患名を答えよ。
(3) (1)の薬の副作用がでたときに、使う薬を1つ答えよ。
解答例
1
(1) 減少
(2) 増加
(3) 減少
2
(1) 角膜縁に、褐色または緑褐色の輪状の銅化合物沈着が起こる。
(2) 肝臓
（他の臓器） 大脳基底核、腎尿細管、角膜
(3) Golgi体
3
(1) Penicillamine
(2) 慢性関節リウマチ
(3) trine または 亜鉛塩
.Ｃｈａｐｔｅｒ４６ Drugs、alcohol、and the Liverの筆記班による報告
遠藤薫、佐藤 馨、中西 渉、山雄さやか（１７班）
①診察について
患者は14歳の女性であった。診察によって次のような所見が得られた。
（1）肝臓については若干腫大が見られた。
（2）脾臓は触診ができるほど腫大していたが、これは門脈圧亢進症によるものと推察される。
（3）
黄疸は肝炎などで、肝臓が相当破壊されたときに生ずる。ビリルビンとビリベル
ジンからなる胆色素が、何らかの原因により血中に大量に現れ、皮膚を初めとする各組織に沈着した状態のことをいう。黄疸は出ていないことから肝臓の破壊はそれほど進行していない。
（4）
身体症状疲労感、かゆみ等は無かった。
（5）
細隙灯で眼を観察すると、角膜縁にはKayser Fleischer
ring（銅の沈着）が見られた。
（6）
神経症状は見られなかった。小児のWilson病では肝症状が多く、神経症状はまれであることからもWilson病が支持される。
☆以上の所見から
②検査について
（1）ヘモグロビン濃度
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赤血球の一般的な検査である。へモグロビンに酸化剤を加えて
正常値は男性で136～172
g/l、女性で120～150 g/l、この患者では110g/lだったので低値を示しているといえる。
低値をしめす場合は貧血が疑われる。
（2）Reticulocyte count
網赤血球は赤血球の再生能を示す指標であり、溶血性貧血、悪性貧血及び鉄欠乏性貧血の回復期には上昇する。再生不良性貧血、悪性貧血の増悪期には低下する。
正常値は赤血球のうち1～2％（50000/ml程度）であるが、この患者の場合は少し上昇しているので、溶血性貧血が注意される。
溶血性貧血には先天的に赤血球の細胞骨格構成蛋白の異常やエネルギー産生回路の酵素欠損によるものがある。後天的には主に赤血球に対する自己抗体が産生されることによるものである。前者の例としては、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、ピルビン酸キナーゼ欠乏症，Ｇ6ＰＤ欠乏症がある。後者の例としては自己免疫性溶血性貧血がある。この他にも新生児溶血性の疾患がある。
（3）Coomb’s test
クームス試験とは赤血球に対する不完全抗体をクームス血清（抗ヒトグロブリン抗体）を用いて、赤血球凝集反応の形で検出するものである。自己免疫性溶血性貧血など赤血球に対する自己抗体が現れる病態で重要な検査となる。
検査法は直接法と間接法がある。この症例では患者赤血球浮遊液にクームス血清を加える直接法が行われている。凝集が起こった場合赤血球に自己抗体が結合していることがわかる。
（4）Haptglobin
遊離状態では有害であるヘモグロビンの輸送蛋白であるハプトグロビンを検査することによって、ヘモグロビン代謝を知ることができる。また免疫抑制作用に由来して炎症時に一時的に増加することが知られている。
正常値は0.3 ｍgHb/lであるがこの患者では0.22
gHb/lまで下降していた。これは血管内溶血が起こっていることを示唆する。
（5）ALT,
AST
アミノ酸とα―ケト酸とのアミノ基転移を触媒する酵素で臨床上重要なものである。AST（GOT）とALT（GPT）は、特に肝臓に多く存在し正常では血中にはごく微量にしか存在しない。よって血清ASTまたはALTが上昇するときは肝臓での細胞変性、壊死が起こっていると考えられる。
この患者ではALTが56Ｕ/Ｌ（正常値は４～５０Ｕ/Ｌ），ASTが92Ｕ/Ｌ（正常値は１０～３３U/L）となっていることから肝障害が起こっていることがわかる。
（6）アルブミン
血清総蛋白のうち最も多量の成分であり、このほとんどを肝臓で合成しているのでその量を検査することによって、肝臓の機能を推察できる。
正常値は35～55 g/lであるがこの患者では29
g/lあり低下している。肝機能が低下していることを反映している。
検査（1）・（2）・（3）・（4）は貧血について、また（5）・（6）は肝機能について検査している。
③Wilson病について
症状：血中セルロプラスミン結合Cuが減少する。ただし、freeCuは上昇する。全体としては、血清全体のCuの濃度は減少する。また、freeCuは分子量が小さいため、腎においてろ過されやすく、尿中のCu濃度は上昇する。
各臓器の障害について
（1）
肝障害
肝細胞にCuが黒い斑点として沈着する。核の空砲化、多核化、脂肪化、間質の繊維化が起こり、マロリー小体も見られる。急性肝炎/慢性肝炎の症状を引き起こす。急性肝炎から劇症肝炎に、また慢性肝炎から肝硬変、肝不全にいたることもある。
（2）
神経症状
症状として、構音障害、振戦、筋緊張、不随意運動がある。精神症状がみられることもある。レンズ核に被核が傷害されることが原因である。
（3）眼症状
角膜周辺にCuが沈着することにより、緑褐色のKayser－Fleischr ringが見られるがこれはWilson病に特異的なものではないので注意する。
（4）腎症状
近位尿細管の障害で、蛋白尿、アミノ酸尿、糖尿、リン酸尿、血尿、尿細管アシドーシスになる。
病理発生
遺伝的原因：13番染色体上にあるATP7Ｂの異常によるものである。ＡTP7ＢproteinはATP依存性P型銅輸送体でありgolgi体の膜に存在する。これを介してセルロプラスミンに銅が結合して銅が取り込まれる。Wilson病では、この遺伝子の異常により、セルロプラスミンの半減期が短くなるので、血中のセルロプラスミン濃度が低下する。胆汁中への銅の排泄はリソソームを介して行われる（図を参照のこと）。
これらにより、肝細胞内に銅が沈着し肝細胞が傷害され、壊死に陥り血中に銅が放出される。同型の臓器に沈着し様様な病変（脳、角膜が特徴的）を起こす。
※Wilson病における血中銅の変化
血清セルロプラスミンは正常値で180～370 mg/lあるが 、これが68 mg/l に低下する。この時、セルロプラスミン結合銅は低下するが、
セルロプラスミン非結合銅は上昇し
する。また血清銅の正常値は12.6～23.6 mmol/lが8.2 mmol/lにまで低下する。
※銅代謝
銅代謝について模式図
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☆Golgi体の膜輸送について
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④治療薬について
（1）
ペニシラミン
Wilson病の第一選択薬。システインの誘導体であり、ペニシリンの尿中代謝産物として発見された。FreeCuと結合し、腎からの銅排泄を促進するので体内の沈着銅が減少する。空腹時に経口投与する。ただし食物といっしょに服用すると吸収されにくいので、食前投与が効果的である。主な副作用としては皮膚病変、ネフローゼ症候群、SLE様の脈管炎がある。また、ビタミンB6を排泄してしまうので補充する必要がある。
作用機序としては、銅をキレートして肝から尿に排泄させる。またIgMを分解する作用もあり、慢性関節リュウマチ薬としても利用できる。この抗体分解作用により、根本的な治療に用いられる。ナフロキセンもリュウマチ薬だが、これは対処療法薬である。
※ペニシラミンがCuをキレートする仕組み
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（2） trien
freeCuをキレートして、腎からの銅排泄を促進する。消化管からの銅吸収を阻害する。薬物動態は不明。鉄欠乏症を引き起こすことがある。
※trienが銅をキレートする模式図
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（3） zinc
SO4やCOOH塩として服用する。メタロチネインが形成され、銅と錆付いて消化管からの銅の吸収を阻害する。副作用として、胃炎がおこる。長期間の使用で、免疫抑制、骨形成阻害が起きてくる。
⑤質問とその回答
（1）D-Penicillaminが血液中のCuをキレートし運搬するのはいいのですが、Cell中に沈着した（free？）はどうやって運び出すのか？
Ans PenicillaminはCuを抱え込んで腎からの排泄を促進する。Cuは細胞内に沈着するが、例えば細胞内のたんぱく質と強固に結合しているのではなくて、血中のfreeCuの濃度があがったため、濃度の低い組織中に漏れ出したものと考えられる。よってPenicillaminによって血中のfreeCuの濃度を下げてやれば、濃度勾配にしたがってCuは血中に出てくることになる。
（2）D-Penicillaminの作用としてSOD作用を見つけたのですが、D－Penicillaminの作用というのは単にキレートする作用だけなのでしょうか？SODの働きはないのだろうか？
Ans D－Penicillaminの主な作用はキレートによるものが中心だが、SODの作用もあるとするとその効果も考えられる。確かにCuの毒性のひとつに活性酸素を発生させるものがある。SODの作用はこの活性酸素を分解するものであるから、SODとしての働きがこの活性酸素の障害を防ぐ可能性は十分にある。
Cuは以下のような中毒性肝障害を起こす
活性酸素発生の促進
スルフヒドリル基を有するたんぱく質への結合
肝臓の金属含有酵素中の金属を銅に置き換えていく
（3）脾腫と肝機能障害があるのに黄疸が確認できないのはなぜか？
Ans 基本的に肝臓はsilent organといわれるほど、障害が相当進行しない限りはっきりとした臨床的な症状は見られない。この症例では黄疸が症状として確認できる程には、肝炎による肝機能障害は現時点では進行していないためと考えられる。もちろん肝障害が進行すれば閉塞性の黄疸症状がでてくることは十分に考えられる。
黄疸について
黄疸はビリルビンの産生と処理のバランスが崩れたときに起こる。
ⅰ：ビリルビンの過剰産生
ⅱ：肝細胞によるビリルビン取り込みの低下
ⅲ：ビリルビン抱合の障害
→非抱合型ビリルビン血症を招く
ⅳ：肝細胞からの分泌の障害
ⅴ：胆汁の流出障害（肝内・肝外）
→主として抱合型ビリルビン血症の原因になる
黄疸の原因としては以下に示す。
溶血生貧血（ⅰによる）
肝炎（ⅰ～ⅴによる）
胆汁の流出障害（ⅴによる）
（4）Wilson病においては慢性肝炎・急性肝炎などの肝障害が見られるが、肝癌に進行することはないのですか？Wilson病と同じ二価の陽イオン（Fe）の代謝障害で起こるヘモクロマトーシスもでは肝癌が発生しやすいとありますが。
Ans Wilson病は治療せずに放置するとかなり急速に悪化して、肝癌を発症するまでもなく２年ほどで死亡してしまう。これは癌が生じて肝臓を傷害するからではなくて、Cu自体に患者を死に至らしめるほどの強力な毒性を持っているためである。Cuに肝癌を発生させうる作用はあるかもしれないが、それを問題にできないほどCuの毒性が強い
同じ二価の陽イオンであるFeによる代謝障害、ヘモクロマトーシスでは肝癌の発生率が高く、重要な死因の一つとなっている。しかし、ヘモクロマトーシスにおける組織障害は可逆的であり、治療により過剰の鉄を除去することにより組織の機能を回復できる。
（5）Wilson病における神経症状は2つの傾向に分けられる。若年発症では急速進行性あり、成人での発症は慢性である。この２つの違いは何に起因するのか？
Ans Wilson病の発症にはATP7B遺伝子の異常で起こっている。この遺伝子の異常には６種類あり異常の型も１種類ではなく数多くある。この異常の型の違いがたまたま発症の傾向として２つのタイプに分かれたと考えられる。
（6）D-Penicillaminは他の薬物との併用で再生不良性貧血を起こす可能性があり、それによって死亡する危険性も否定できない。なぜ溶血性貧血を起こすような疾患で、同じく貧血を起こすような薬物を第一選択薬として用いているのか？
Ans D-PenicillaminはCuをキレートする作用が強力でありWilson病の治療薬としては理想的な作用を持っているため第一選択薬として用いられている。確かに再生不良性貧血を起こす可能性は高く、十分に注意しなくてはならない。しかし通常の用量・用法では、使用に際して厳しくmonitorしてやることによってその危険性を減少させることが出来る。貧血などの副作用が現れた場合はすぐに使用を中断し、他の薬に変更しなくてはならない。
（7）D-Penicillaminの用法として、食後1.5ｈに投与するという記述があった。講義では食前投与とされていたが、どちらが正しいだろうか？
Ans 食後1.5ｈに投与する長所としては、腸が動いているということとD-Penicillaminはシステインに似ているので吸収されやすいということがある。短所としては食物中にも金属が含まれているのでその干渉が問題になる。食前投与には逆の長所、短所が考えられる。どちらの方法でも良い点、悪い点があるのでどちらを選択するかについては患者さんによってくると考えられる。
（8）D-penicillamin はIgMのジスルフィド結合を切断する作用があるが免疫抑制が起こるという副作用はあるのですか？
Ans 副作用の一つにIgMの血中値が極端に減少することが知られている。またIgのジスルフィド結合を切る作用があるということは他のIgのものも分解する作用があるということになるので、免疫抑制作用も起こることが予想される。またD-Penicillaminの副作用として重要なものに自己免疫疾患（重症筋無力症・SLE・溶血生貧血・自己抗体による糸球体障害）の誘発がある。これはIgMの低下によりB細胞が無理に抗体産生して自己抗体ができるためである。